Neurontin y Lyrica son altamente tóxicos para las nuevas sinapsis cerebrales

Resumen del estudio

Las sinapsis son adherencias celulares asimétricas que son críticas para el desarrollo y la función del sistema nervioso, pero los mecanismos que inducen su formación no se conocen bien. Hemos identificado previamente la trombospondina como una proteína secretada por astrocitos que promueve la sinaptogénesis del sistema nervioso central (SNC). Aquí, identificamos el receptor de trombospondina neuronal involucrado en la formación de sinapsis del SNC como α2δ-1, el receptor del medicamento antiepiléptico y analgésico gabapentina. Mostramos que el dominio VWF-A de α2δ-1 interactúa con las repeticiones similares al factor de crecimiento epidérmico común a todas las trombospondinas. La sobreexpresión de α2δ-1 aumenta la sinaptogénesis in vitro e in vivo y se requiere postsinápticamente para la formación de sinapsis inducida por trombospondina y astrocitos in vitro. La gabapentina antagoniza la unión de trombospondina a α2δ-1 e inhibe poderosamente la formación de sinapsis excitadora in vitro e in vivo. Estos hallazgos identifican a α2δ-1 como un receptor involucrado en la formación de sinapsis excitatorias y sugieren que la gabapentina puede funcionar terapéuticamente al bloquear la formación de nuevas sinapsis.Desde comunicado de prensa: Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford han identificado un actor molecular clave para guiar la formación de sinapsis: las conexiones más importantes entre las células nerviosas: en el cerebro. Este descubrimiento, basado en experimentos en cultivos celulares y en ratones, podría ayudar a los científicos a comprender cómo se desarrollan los cerebros de los niños pequeños y señalar nuevos enfoques para contrarrestar los trastornos cerebrales en adultos. El nuevo trabajo también señala, por primera vez, la mecanismo bioquímico por el cual funciona la droga ampliamente prescrita gabapentina (también comercializada bajo el nombre comercial Neurontin). “Hemos resuelto el misterio de hace mucho tiempo de cómo actúa este fármaco de gran éxito”, dijo Ben Barres, MD, PhD, profesor y presidente de neurobiología. El estudio muestra que la gabapentina detiene la formación de nuevas sinapsis, posiblemente explicando su valor terapéutico para mitigar las crisis epilépticas y el dolor crónico. Sin embargo, esta idea puede llevar a los médicos a reconsiderar las circunstancias en las que se debe recetar el medicamento a mujeres embarazadas. El artículo, que se publicará en línea el 8 de octubre en la revista Cell, analiza la interacción entre las neuronas: las células nerviosas ampliamente investigadas eso explica el 10 por ciento de las células en el cerebro, y las células cerebrales menos estudiadas pero mucho más comunes llamadas astrocitos. Se ha trabajado mucho sobre cómo las neuronas transmiten señales eléctricas entre sí a través de las sinapsis, los puntos de contacto electroquímicos a nanoescala entre las neuronas. Son los circuitos cerebrales de unos 100 billones de estas sinapsis que nos permiten pensar, sentir, recordar y movernos. Se acepta comúnmente que la ubicación precisa y la fuerza de los trillones de conexiones sinápticas de cada persona se correlaciona estrechamente con las cognitivas, emocionales y maquillaje conductual. Pero exactamente por qué se forma una sinapsis en particular en cierto lugar en un momento determinado, en gran medida ha sido un misterio. En 2005, Barres dio un gran paso para explicar este proceso cuando él y sus colegas descubrieron que una proteína segregada por astrocitos, llamada trombospondina, es esencial para la formación de este complejo circuito cerebral. Sin embargo, nadie sabía el mecanismo preciso por el cual la trombospondina inducía formación de sinapsis. En este nuevo estudio, Barres, el autor principal Cagla Eroglu, PhD, y sus colegas demuestran cómo la trombospondina se une a un receptor que se encuentra en las membranas externas de las neuronas. El papel de este receptor, conocido como alpha2delta-1, había sido oscuro hasta ahora. Pero en un experimento con ratones, los científicos descubrieron que las neuronas que carecían de alfa2delta-1 no podían formar sinapsis en respuesta a la estimulación con trombospondina. Y cuando los investigadores cultivaron neuronas en un plato que se bioingeniería para sobreexpresar este receptor, esas neuronas produjeron el doble sinapsis en respuesta a la estimulación con trombospondina que sus contrapartes ummodificadas. El nuevo descubrimiento sobre el papel clave de alpha2delta-1 en la formación de sinapsis conlleva importantes implicaciones para comprender la causa del dolor y de la epilepsia y desarrollar medicamentos mejorados para estas afecciones. Ya se sabía alpha2delta-1 es el receptor neuronal de la gabapentina, uno de los medicamentos más administrados en el mundo. La gabapentina a menudo se receta para la epilepsia y el dolor crónico, y su uso no indicado para otras indicaciones está muy extendido. Hasta ahora, el mecanismo molecular de la acción de la gabapentina -qué, exactamente, está haciendo para contrarrestar las convulsiones o el dolor crónico- era desconocido. Pero ambos síndromes pueden implicar un número excesivo de conexiones sinápticas en áreas locales del cerebro. En su nuevo estudio, Barres y sus colegas descubrieron que cuando se administraba gabapentina en ratones en desarrollo, se unía a alfa2delta-1, evitando que la trombospondina se uniera al receptor y, a su vez, impidiendo la formación de sinapsis. Del mismo modo, al bloquear la trombosponina, la gabapentina puede reducir el exceso de formación de sinapsis en áreas vulnerables
s del cerebro humano. Barras notó que él y sus colegas descubrieron que la gabapentina no disuelve las sinapsis preexistentes, pero solo previene la formación de otras nuevas. Eso disminuye en gran medida el peligro potencial de gabapentina para los adultos. En cerebros humanos maduros, los astrocitos generalmente producen muy poca trombospondina, y las neuronas adultas no forman muchas sinapsis nuevas, aunque sí se siguen formando nuevas sinapsis a lo largo de la vida, por ejemplo, en una parte del cerebro donde se establecen nuevos recuerdos. y en los sitios de lesión de las neuronas, como ocurre después de un accidente cerebrovascular. Pero los nuevos hallazgos generan dudas sobre el efecto de la gabapentina en situaciones donde la formación de sinapsis es generalizada y crucial, sobre todo en los embarazos. La gran mayoría de las sinapsis del cerebro se forman durante la gestación y en los primeros meses y años después del nacimiento. Debido a que la gabapentina cruza fácilmente la barrera placentaria, podría interferir con el cerebro de desarrollo rápido de un feto justo cuando la formación de sinapsis global avanza a una velocidad vertiginosa. “Es un poco aterrador que un medicamento que puede bloquear la sinapsis de forma tan poderosa se esté usando en embarazadas mujeres “, dijo Barres. “Este potencial efecto en los cerebros fetales debe tomarse en serio. En este momento, los médicos opinan que la gabapentina es el anticonvulsivo más seguro. No hay duda de que las mujeres embarazadas con epilepsia que sus neurólogos aconsejaron que continúen su tratamiento anticonvulsivo con gabapentina durante su embarazo definitivamente debe permanecer en este medicamento hasta que se indique lo contrario. Pero no hay un registro a largo plazo para rastrear bebés expuestos a gabapentina. Nuestros hallazgos dicen que tenemos que hacer un seguimiento de estos recién nacidos para que su rendimiento cognitivo pueda ser estudiado a medida que crecen “. Información del estudio: Álala Eroglu, Nicola J. Allen, Michael W. Susman, Nancy A. O’Rourke, Chan Young Park, Engin Özkan, Chandrani Chakraborty, Sara B. Mulinyawe, Douglas S. Annis, Andrew. D. Huberman, Eric M. Green, Jack Lawler, Ricardo Dolmetsch, K. Christopher Garcia, Stephen Gabapentin Receptor α2δ-1 es un receptor de trombospondina neuronal responsable del excitante CNS Synapt ogenesis Cell 2009 October Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford.

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